Rubriky
• imunitní a hematopoetický systém • populárně naučné - nerecenzované

Nová poznatky o COIVD19 a imunitním systému

akcentace významu interferonů, které jsou tvořeny okolními neinfikovanými buňkami ihned po infekci, interferony pak brání vzniku syncytií / “ obrovských buněk “ /, které se podařilo minulý týden vizualizovat v Pasteurově ústavu. V nich se nový koronavirus replikuje mnohem intenzivněji. Tak se za nepřítomnosti interferonů infekce v těle šíří mnohem rychleji a je větší riziko rozvoje těžší formy COVIDU-19. Genetikové tvrdí, že až 10% populace trpí různým stupněm snížení některého z interferonů a právě u těchto lidí bývá klinický průběh těžší.

uplatnění se “ neutrofilových pastí „ / netóza /, kdy polymorfonukleární leukocyty uvolní část svého obsahu do extracelulárního prostředí, kde se mohou viry i části buněk zachycovat.

uplatnění se “ fagocytární clearence „ již v první fázi infekce, ještě před  “ doputováním informace “ k helper T 4+ lymfocytům, úloha APC / antigen prezentujících buněk / a především DC / dendritických buněk /.

imunologický profil nemocného před infekcí / známe ho u nemocných sledovaných v imunologických ambulancích /, kdy bývá redukováno absolutní množství jednotlivých T lymfocytárních subpopulací v důsledku preexistujícího vážného onemocnění, aktálně je studován mechanizmus, jakým právě u těchto lidí “ sám nový koronavirus “ dále prohlubuje deficity jednotlivých subpopulací na poměrně nízké hodnoty / okolo 300 – 500/microl. – viz hodnoty při HIV infekci /, přičemž stejně jako tam i u jiných virových infekcí / např. CMV / je relativně nejméně snížena subpopulace cytotoxických T 8+ lymfocytů. Aktuálně je intenzivně studována otázka, proč je v průběhu infekce SARS-CoV-2 tak opožděna či významně redukována syntéza protilátek, samozřejmě při fyziologické převaze Th2 větve imunitní reakce / protilátková reaktivita / – občas i dříve se objevující protilátky jsou tvořeny běžně, ale v nedetekovatelné koncentraci ? – a proč se až při těžších formách COVIDU-19 objevují masivně?

Úloha těchto protilátek ve vysoké koncentaci při vážném průběhu onemocnění ? Nepochybně vyvazují nový koronavirus, vznikají cirkulující imunokomplexy, které však nejsou při nedostatečné stimulaci fagocytárních funkcí poškozenými hT 4+ lmfocyty deponovány do tkání, kde vyvolávají poškozující zánět / vaskulitida nasedající již na rozvinutou endoteliální dysfunkci, rozvoj plicní fibrózy,../. Tento imunokomplexově zprostředkovaný zánět při současné nekoordinované cytokinové bouři přispívá k zhoršení klinického stavu, kdy již nepůsobí virus, ale člověk může zemřít působením vlastního imunitního systému! Proto je nutné stanovení kritérií, kdy již začít podávat antivirotika / např. Remdesivir / a kdy už je třeba modulovat, resp. tlumit imunitní systém kortikosteroidy. Svůj čas má tedy Remdesivir, svůj čas mají kortikosteroidy.

Rubriky
• imunitní a hematopoetický systém • incidence, mortalita, statistické analýzy • populárně naučné - nerecenzované • pro neodbornou veřejnost

Bagatelizace pandemie není na místě

Je jisté, že významnou roli sehrál postoj kontinentální Číny, která už od března 2019 o struktuře existujícího nebezpečného viru věděla / prosáklo to díky odvaze jednoho čínského vědce už v létě na virologicko – imunologické symposium. Ale, jak to na kongresech bývá, večernímu satelitnímu zasedání, jichž se zúčastnilo několik pospávajících lidí, nikdo nevěnoval pozornost. Přitom každý zkušený strukturální virolog musí díky struktuře regulačního genu, která je unikátní, a díky současné přítomnosti dvou genů / vazba na ACE 2 a transmembránovou proteinasu /, které se v přírodě vedle sebe nevyskytují, tomuto viru věnovat ihned zvýšenou pozornost. Proč se tyto geny nevyskutuji současně? Protože jsou charakteristická pro dva živočichy, netopýra a luskouna ostrovního, kteří ani ve stejném ekosystému spolu nežijí a míjejí se v čase i v prostoru.

Údajně první infikovaný / hledaný ! / pacient byl objeven v Číně 17. listopadu 2019, pak tam nastalo peklo, jehož existenci kontinentální Číňané prakticky až do konce ledna 2019 tajili stejně jako strukturu viru. Samozřejmě tehdy uváděná mortalita 4 – 6% sloužila i ke zdůvodnění represivních opatření a sama asi byla důsledkem zvýšené úmrtnosti např. v důsledku velmi špatných ekonomických podmínek. Bagatelizovat COVID-19 by bylo totéž jako bagatelizovat existenci nebezpečného SARS a MERS, se kterými však je není možné srovnávat, protože se z epidemiologického hlediska chovají zcela odlišně – kdo byl infikovaný, vážně onemocněl, a tudíž bylo možné obě onemocnění snadno limitovat, příprava vakcíny na SARS byla dokonce zastavena.

Zrádnost tohoto nového koronaviru SARS-CoV-2 spočívá v tom, že až 80 – 90 infikovaných lidí může být víceméně klinicky asympomatických / případně drobné respirační příznaky jako u 4 druhů koronavirů, které zde tisíce let v naší populaci cirkulují a působí onemocnění připomínající “ nachlazení „, přičemž prokázaní infikovaní lidé i lidé, kteří ještě ani test nemají pozitivní, mohou být masivními nosiči. Z epidemiologického hlediska se tedy tento virus chová jako chřipka a prakticky nejsme schopni ho lokalizovat. Díky své virové struktuře / zcela bez obdoby v přírodě je regulační gen, dále gen pro receptor vážící se s molekulou ACE 2 a s transmembránovou serinovou proteázou / proniká do nejrůznějších cílových buněk lidského těla, díky šíření kapénkovou infekcí především do dýchacích cest, zejména do distálních dýchacích cest a alveolů / pneumocyty II. typu /.

Molekula ACE má svouji “ vnitřní logiku “ – vyvolává vzestup TK a především vazokonstrikci s možným následným hypoxickým poškozením tkání, včetně generalizované endotelitidy a následné endoteliální dysfunkce, ale zároveň prostřednictvím regulace funkce gama Interferonu, jehož změny pozoroji při zvýšení či snížení sérového angiotensin konvertujícího enzymu v séru, již asi 5 – 6 let, “ zvýšení SACE – zvýšení gama IFN a obráceně. Transmembránová serinová proteinasa je regulována testosteronem, proto se asi mapa variant Y chromosomu v Evropě kryje s místem vyššího a nižšího výskytu těžkých forem COVIDU-19 / “ hranice na Rýnu “ /. Řada studií svědčí pro to, že muži léčení pro onemocnění prostaty inhibitory testosteronu, mají podstatně redukovanou možnost onemocnění COVIDEM-19.

Při aktivaci ACE 2 dochází nejdříve i při respirační formě COVIDU-19 k lokální vazokonstrikce a hypoxii, asi v 10% případů se však reakce generalizuje, postihuje prakticky všechny endothelie / endotelitis / trpící potom hypoxií, rozvíjí se endoteliální dysfunkce, cirkulující imunokomplexy tvořené protilátkou proti novému koronaviru a koronavirem nejsou v důsledku redukované funkce T lymfocytů fagocytovány, selhává fagocytární clearence, a imunokomplexy jsou deponovány do tkání, především do cévní stěny, kde indukuje vaskulitidu, pozměněná vnitřní cévní stěna pak indukuje i tvorbu autoprotilátek, především různé formy antifosfolipidových a antikardiolipinových autoprotilátek, které přispívají k vzniku tepenných i žilních trombů a embolů, po konsumpci srážecích faktorů pak se rozvíjí i disseminovaná intravaskulární koagulace / DIC / a za přispění SIRS a CARS dochází k extrémní tvorbě cytokinů, a to nekoordinovaně a jednotlivé cytokiny mají často i protichůdné účinky. Samozřejmě podobná imunopatologická reakce zabíjí infikované lidi i při jiných infekcích / “ odpověď organizmu “ /, ale zde je díky zapojeným imunologickým funkcím a zvláštní struktuře viru zcela odlišná.

Zradou COVIDu-19 je jednak jeho nevyzpytatelné epidemiologické chování, u 80 – 90% lidí nejsme prakticky schopni infekci zachytit / asymptomatičí nebo tzv. “ respirační forma “ /, u asi 10% lidí těžká, život ohrožující “ vaskulární forma „, která může skončit, zejména u predisponovaných / určitá onemocnění, genetický polymorfizmus,../ fatálně. Proč právě u těchto lidí, to nevíme. Studie z poslední doby ukazují, že u lidí, kteří prodělali infekci SARS-CoV-2, se u helper CD4+ T lymfocytů a u aktivovaných CD8+ cytotoxických T lymfocytů vytváří specifický receptor pro SARS-CoV-2, ale překvapením je, že i u lidí, kteří COVID-19 neprodělali, nacházíme si u 40 – 60% lidí tyto receptory na stejných typech CD lymfocytárních subpopulací. Snad je o zkříženou reakci s běžnými, v našem prostředí přítomnými, koronaviry, které nejsou nadány schopností indukovat onu “ vaskulární fázi “ /

Další otázkou jsou i mezi lymfocytárními receptory existující antiidiotypové sítě, podobně jako u protilátek, kdy každá lichá generace je namířena proti antigenu, tedy zde viru, každá sudá generace je “ vnitřním obrazem “ antigenu, tedy viru, se kterým se organizmus setkal tyto “ vnitřní obrazy mají pravděpodobně i určitý imunogenní potenciál ! Ale to už je trochu scifi.

Rubriky
• imunitní a hematopoetický systém • testování (rRT-PCR, IgG, IGM, IgM, T-CD4+, CD8+)

Buněčná imunita a SARS-CoV2 – zásadní publikace

V renomovaném časopise Cells uveřejnili američtí autoři z Kalifornie, Severní Karolíny a Sinai Hospital z New Yorku článek o reakcích lidských T lymfocytů na SARS-CoV2 . V článku popisují metodiku kvantifikace množství virově specifických CD4 + a CD8 + T lymfcoytů. To poskytne poznatky o imunitě a patogenezi infekce SARS-CoV-2 pomůže navrhnout a vyhodnotit účinnost různých vakcín. Odhady imunity jsou také zásadní pro epidemiologickou kalibraci modelu budoucích sociálních distancujících opatření pro kontrolu pandemie. Modely se dramaticky liší v závislosti na tom, zda infekce SARS-CoV-2 vytváří samostatnou specifickou imunitu či zda existuje nějaká zkřížená imunita mezi SARS-CoV-2 a cirkulujícími sezónními „běžnými studenými“ lidskými koronaviry. Jedná se o 4 kmeny: HCoV-OC43, HCoV-HKU1, HCoV-NL63, a HCoV-229E.

Autoři podrobně vyšetřili 20 dospělých dobrovolníků, kteří se uzdravili po mírném průběhu COVID19, který nevyžadoval hospitalizaci.

Reakce CD4+ T lymfocytů na antigeny SARS-CoV-2: V vyšetřované sestavě byla jasná hierarchizace. Většina CD4+ T lymfocytů reagovala proti těmto antigenům: ORFs spike – 27%, M-21% a N-11% epitopům. Další CD4+ T lymfocyty, specifické pro SARS-CoV-2 reagovala na antigeny nsp3-5%, nsp4-5% a ORF8-5%. Procenta udávají relativní počet CD4+T lymfocytů reagujících na daný antigeny ze všech CD4+T lymfocytů reagujících na antigeny SARS-CoV-2. V průměru tedy 50% CD4+ T lymfocytů reagovalo na spike protein a 50% zbylé antigeny SARS-CoV-2 ORFeomu (open reading frames).

Reakce CD8+ T lymfocytů na antigeny SARS-CoV-2 byla na antigeny na výběžcích (spikes) z 26% a N protein – 12%. Významná reaktivita u 19 zkoumaných subjektů byla proti dalším antigenům: M (22%), nsp6 (15%), ORF8 (10%) a ORF3a (7%).

Autoři potvrdili též korelaci mezi titrem protilátek IgG, IgM a IgA a specifickou buněčnou odpovědí T lymfocytů CD4+ a CD8+. Čím vyšší byl titr protilátek tím lepší byla buněčná odpověď.

Autoři také detekovali T lymfocyty zkříženě reagující s non-spike antigeny SARS-CoV-2 až u 50% zdravých jedinců, kteří neprodělali COVID-19. Toto zjištění podporuje ideu, že v lidské populaci existuje  potenciál  paměťové buněčné imunity díky expozici běžným tzv. studeným koronavirům.

Rubriky
• imunitní a hematopoetický systém • kardiovaskulární systém • léčba, léky, ostatní • plíce

Proč a jak přechází těžší respirační infekce SARS-CoV-2 do obrazu ARDS a onemocnění jiných orgánů?

V této úvaze navrhuji pravděpodobnou možnost a příčiny tohoto vývoje.

K přechodu do ARDS = severe COVID pravděpodobně dochází při rozvoji generalizovaného postižení endotelu= endotelitidě s následnou endotelovou dysfunkcí, vaskulitidou. Dochází k depozice nefagocytovaných imunokomplexů „specifická potilátky + SARS-CoV-2„ v endotelu. Vznikají též nejrůznější antifosfolipidové a antikardiolipidové autoprotilátky tzv. antifosfolipidový syndrom a rozvíjejí se tepenné i žilní trombózy, které embolizují do velkého i malého oběhu. Dochází k rozvoji
disseminované intravaskulární koagulace (DIC) s následným možným krvácením – např. do CNS, mozkovým infarktům, k selháním ledvin etc..

Rubriky
• imunitní a hematopoetický systém • populárně naučné - nerecenzované

Jak funguje imunitní systém při rozpoznání koronaviru a při obraně proti němu

Vstoupí – li nositel znaku / antigenu / rozpoznaný jako nebezpečný, čili
nikoliv a priori jako cizí / viz teorie Pauly Matzingerové z roku 1994 /
a není – li tento ohrožující nositel zlikvidován lokálně / infestace,
drobná ranka v kůži,../, rozvine se systémová imunitní reakce. Znak /
antigen / je navázán na tzv. TLR, tj. receptory přirozené imunity,
kterou sdílíme se všemi živočichy / velmi podobné receptory jsou i
uvnitř buněk /. TLR se původně podílely na morfogenezi, prokázáno to je
např. u hmyzu, to znamená, že mají vztah i k orgánové diferenciaci.
Prostřednictvím těchto receptorů, případně po přímé fagocytóze /
pohlcení / nositele znaku makrofágy je znak / antigen “ chemicky
rozložen ve fagocytující buňce / intracelulární zabíjení / a některé
charakteristické části antigenu / epitopy / jsou prezentovány na povrchu makrofágu /
podobnou funkci mají i dendritické buňky specializované na prezentaci těchto epitopů /, a to společně s tzv. HLA znaky II. třídy / HLA DP,DQ, DR /, což jsou jakési “ krevní skupiny “ na povrchu především buněk zaangažovaných v imunitní síti, ale za určitých okolností, především po aktivaci cytokiny, např. Interferony, i na jiných buňkách, např. na cévních endoteliích.

V této podobě jsou epitopy z antigenů spolu s vlastními znaky HLA II. třídy, které signalizují, že ohroženy jsou skutečně vlastní buňky, prezentovány tzv. pomocným / helper / CD4 pozitivním T lymfocytům, které hrají klíčovou roli v tzv. adaptivní / specifické / imunitě, kterou sdílíme se všemi obratlovci od kruhoústých mihulí. Pomocný T lymfocyt informaci přijme a dál se podílí prakticky na celé orchestraci imunitního systému, tj. řízení nejen adaptivní / specifické / imunity, ale od této chvíle ve vztahu k danému antigenu i bunčné složky přirozené / vrozené, “ innate “ / imunity. V první řadě má vytvořeny specifické receptory pro dané štěpy antigenu, epitopy. Tento receptor vlastně vypadá jako protilátka / “ Y “ s vaznými místy na Fab fragmentech, “ ručičkách “ Y a s tzv. Fc fragmentem, tj. “ nožičkou “ Y /, přičemž Fc fragment /“ nožička „/ je zakotven v membráně T lymfocytu a “ vykukují pouze “ ručičky „, tedy Fab / “ fragment vážící = binding antigeny, tj. Fab /. T lymfocyty se mohu diferencovat do celé řady různých T lymfocytárních populací, nás bude zajímat především skupina cytotoxických T lymfocytů /cTly/, které mají také tento vazebný receptor a váží se, především přímým kontaktem, na buňky, které na svém povrchu “ vystavují “ / exprimují / spolu s HLA I. třídy / A,B,C / stejné epitopy – jde např. o buňky infikované virem, intracelálárními bakteriemi / např. Mycobacterium spp. / či o nádorové, maligně transformované buňky, případně vylučují některé mezibuněčné signální molekuly / cytokiny /, které, zjednodušeně řešeno, odpovídají v nervové tkáni neurotransmitterům a v endokrinní tkáni hormonům / zajímavé je, že většina lymfocytů, neuronů a buněk endokrinního systému, stejně jako bakterie slizničního mikrobiomu jsou za určitých okolností vyučovat stejné látky!, takže při zatížení kteréhokoliv z těchto orgánů jsou vždy “ ve hře “ všechny regulační systémy, byť v různé míře/, které v tomto případě mohou i v buňce navodit programovanou smrt, apoptózu.

Druhou skupinou, která nás zajímá, jsou paměťové T lymfocyty / “ memory T cells “ /, které přetrvávají v menším množství, mají zmíněné receptory pro daný epitop / antigen / a při dalším kontaktu s tímtéž mikrobiálním agens, např. s tímto novým koronavirem, se mohou aktivovat a dále aktivovat orchestrovat celý imunitní systém…

B lymfocyty, které onen receptor, o kterém jsme hovořili u T lymfocytů, zjednodušeně řečeno také tvoří na základě ještě i jinými cestami předané informace, ale „protilátka “ Y “ neuvízne “ v membráně B lymfocytu / až na určité výjimky na počátku tvorby protilátek – IgD, IgM /, ale je uvolňována do oběhu. V principu rozlišujeme protilátky třídy IgG, IgA, IgM, IgE a IgD. V tomto případě nás budou zajímat pouze imunoglobulíny / protilátky / IgG, IgA a IgM. IgM jsou velké protilátky / pentamer “ z 5 Y “ /, která se tvoří jako první protilátková odpověď na nový antigen a přetrvává pouze v krevním oběhu. IgG protilátky mají 4 třídy, nicméně důležité je, že se tvoří později, dlouhodoběji, tedy i v době, kdy už se netvoří IgM imunoglobulíny, jde o menší dimery /“ze dvou Y“ /, prostupují cévní stěnou a dostanou se prakticky kamkoliv /až na vzácné výjimky/, důležité jsou neutralizační protilátky IgG, které se naváží na volný virus uvolněný z buněk a tvoří tzv. imunokomplexy / tedy protilátka + virus, ev. antigen /. IgA protilátky jsou v tkáních jako monomery či
dimery, ale důležitá je jejich funkce na sliznicích, kam se dostanou z
cévního řečiště , vytvoří dimery a jsou spojeny ještě s úsekem, který
brání proteolytickým enzymům endogenního i exogenního původu na
sliznicích, aby protilátky ihned nerozložily.

Tyto protilátky mimo jiné vyváží nositele antigenu, bakterii nebo virus, aby nemohla proniknout přes slizniční bariéru do organizmu. Často je tvoří B lymfocyty, které jsou ve sliznici / viz MALT, v GIT GALT, v bronších BALT etc / a které migrují po všech sliznicích / ! /, takže nakonec v lymfatických uzlinách zapojí i systémovou imunitu, tj. i T lymfocytární systém. B lymfocyt tedy obvykle tvoří protilátky na základě téže informace, které se dostalo i T lymfocytům. Důležité je to, že helper / pomocné / a paměťové / memory / T lymfocyty aktivují i protilátkovou imunitu, takže často, např. u virových infekcí, po čase / u koronavirů se odhaduje několik
týdnů až měsíců, max. 2 roky / se jejich koncentrace sníží na
nedetekovatelnou hladinu, ale při dalším kontaktu s nositelem téhož
antigenu dostanou signál od paměťového T lymfocytu o znovuhrozícím
nebezpečí a mohou začít protilátky znovu produkovat buňkami, které se
vytvoří z paměťových / memory / B lymfocytů, které vznikají, stejně jako
paměťové T lymfocyty v průběhu akutní infekce, první imunizace.
Rozhodující roli, zejména u virových infekcí, hrají T lymfocyty.

Celková orchestrace imunitního systému obvykle závisí na helper T lymfocytech, případně na helper T lymfocytech vytvořených z paměťových T lymfocytů…V akutní fázi infekce vytvořená neutralizační protilátka vyváže virus a tento komplex, event. napojený na tzv. komplement / C /, což je komplex asi 30ti proteinů v séru, které jsou aktivovány mimo jiné vazbou antigenu s protilátkou, se naváže na receptory pro Fc fragment protilátky / FcR, tj. “ receptor pro nožičku “ / a na receptor pro komplement / C /, dojde k pohlcení, fagocytování, většího množství imunokomplexů, tedy i virů, které se ocitnou v tzv. fagolysosomu, ve vakuole, kde má být virus chemicky rozštěpen / intracelulární zabíjení /. Aktivita makrofágů je však rovněž řízena prostřednictvím různých mezibuněčných signálních molekul, cytokinů.

Dojde-li k výraznějšímu poklesu počtu T lymfocytů nebo k snížení jejich aktivity, může po určitou dobu virus v makrofágu “ nezabitý “ i přetrvávat a přechodně může být i vyplavován do krve. Makrofág tedy fuguje jako jakýsi “ rezervoár “ infekce / podobné tomu je i u řady intracelulárních bakterií – např. Mykobakterií, Listerií,../. Naštěstí, na rozdíl od retrovirové infekce / např. HIV / nový koronavirus nedisponuje enzymem objeveným počátkem 70. let, tzv. reverzní transkriptázou / RT /, která by byla schopna přepsat virovou informaci zapsanou v “ jazyce RNA “ do “ jazyka “ lidské DNA v jádře buňky / makrofágy představují významný rezervoár HIV infekce, který je obtížněji ovlivnitelný /. Nový koronavirus tedy nakonec z organizmu mizí.

Rubriky
• kardiovaskulární systém

Léčba hypertenze iACE a sartany a COVID-19

Léčba arteriální hypertense inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu / iACE / i sartanů může ovlivnit průběh infekce SARS-CoV-2, zejména těžkých forem COVIDU 19, protože obě / ! / skupiny léků zvyšují expresi receptorů ACE 2. Svědčí pro to lab. výzkum, nicméně je třeba zatím brát tuto skutečnost s určitou rezervou.
Kouření cigaret zhoršuje chronickou obstrukční plicní nemoc, a proto i zvyšuje pravděpodobnost těžké formy COVIDU 19, nicméně samotný nikotin brání řadě škodlivých účinků nového koronaviru.

http://www.jim.fr/e-docs/iec_et_ara_ii_au_cours_du_covid_19_pas_de_danger_182828/document_actu_med.phtml

Rubriky
• kardiovaskulární systém

Hyperkoagulabilita u těžkých forem COVID

Souhrnný text o žilních i tepenných trombózách a jejich léčení pi těžkém COVIDU 19. Dole je několik zajímavých anglických citací. Nejsou zde ale příliš zmíněny anifosfolipidové a antikardiolipinové autoprotilátky, které zde také hrají roli / vedle endotheliální dysfunkce, depozice nefagocytovaných imunokomplexů obsahujících nový koronavirus /.

http://www.jim.fr/e-docs/hypercoagulabilite_dans_les_formes_severes_de_covid_19_est_ce_une_civd__182820/document_actu_med.phtml